В IV веке на холме Эсквилии было построено первое здание церкви – оно предшествовало современному зданию базилики. Эта церковь получила название Санта Мария делла Нэвэ («neve» - «снег»). Согласно преданию, перед закладкой церкви, а это было лето 352 года, вдруг неожиданно выпал снег. Тогда папа Либерий на снегу начертил круг – аккурат по периметру будущей церкви.

В 432-440 годах базилика Санта Мария Маджоре была полностью перестроена как раз накануне Эфесского Собора. Этим занимался папа Сикст III. Этот вид базилика сохранила до XIII века. А уже при папе Евгении III перед главным входом в церковь был построен небольшой портик. Папа Николай IV в конце того же века обновил апсид. Фасад приобрел тот самый вид, который базилика имеет и по сей день, только в XVIII веке. Тогда Климент Х снес портик. Данный проект воплотил в жизнь архитектор Фердинандо Фуга.

Фасад базилики расположен между двумя высокими дворцами, которые относят к XVII и XVIII векам. К портику с архитравом ведут широкие ступени лестницы, а над ними возвышается лоджия с арками. Увенчивает фасад балюстрада, которая проходит даже над соседними дворцами, соединяя воедино весь архитектурный комплекс. Данный фасад и портик очень богато украшены различными скульптурами. Что примечательно – на лоджии верхнего этажа до сих пор сохранилась мозаика XIII века – она осталась с фасада бывшей церкви. В целом, интерьер представляет собой так называемый трехнефный базиликальный план, где расположены сорок ионических колонн.

Согласно дошедшим да нашего времени записям, росписью высокого потолка занимался Джулиано Сангалло. Богатый декорированный потолок был выполнен из золота, которое впервые сюда привезли из Америки и подарили базилике короли Испании – в то время довольно щедрые покровители церкви.